Ung thư biểu mô đường mật trong gan là gì? Các nghiên cứu

Định nghĩa ung thư biểu mô đường mật trong gan

Ung thư biểu mô đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma – iCCA) là một dạng ung thư ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô của ống mật nhỏ nằm sâu bên trong nhu mô gan. Bệnh thuộc nhóm ung thư đường mật (cholangiocarcinoma) và được phân biệt với các dạng khác như ung thư biểu mô đường mật rốn gan (perihilar CCA) hoặc đoạn xa (distal CCA) dựa vào vị trí giải phẫu của khối u. Đây là loại ung thư tuyến (adenocarcinoma) có xu hướng xâm lấn mô xung quanh, phát triển âm thầm và thường được phát hiện muộn do triệu chứng không đặc hiệu.

Về mặt sinh học, tế bào ung thư iCCA có nguồn gốc từ tế bào ống mật hoặc tế bào gốc gan – mật (hepatic progenitor cell). Quá trình ác tính hóa diễn ra khi các tế bào này chịu tổn thương mạn tính do viêm, nhiễm virus hoặc độc chất, dẫn đến đột biến gen và mất kiểm soát chu kỳ tế bào. Đặc điểm nổi bật của iCCA là tính dị biệt cao, có thể biểu hiện đồng thời nhiều kiểu hình mô học khác nhau, làm cho việc chẩn đoán và điều trị trở nên phức tạp hơn so với ung thư biểu mô tế bào gan (HCC).

Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), iCCA chiếm khoảng 10–15% trong tổng số ung thư gan nguyên phát. Mặc dù ít gặp hơn HCC, tỷ lệ mắc bệnh đang có xu hướng tăng ở nhiều khu vực, đặc biệt là châu Á. Bệnh nhân thường chỉ được phát hiện khi khối u đã xâm lấn hoặc di căn, khiến khả năng phẫu thuật triệt để bị hạn chế. Do đó, iCCA được xem là một thách thức lớn trong lĩnh vực gan mật học hiện nay.

Dịch tễ học và tỷ lệ mắc bệnh

Ung thư biểu mô đường mật trong gan có sự khác biệt rõ rệt về phân bố địa lý. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được ghi nhận ở các quốc gia Đông Nam Á như Thái Lan, Việt Nam và Lào, nơi có tỷ lệ nhiễm ký sinh trùng gan Opisthorchis viverrini và Clonorchis sinensis cao. Ở các nước phương Tây, tỷ lệ mắc thấp hơn nhưng đang tăng dần trong hai thập kỷ qua do sự gia tăng của bệnh gan nhiễm mỡ, xơ gan và viêm gan virus mạn tính.

Theo Global Cancer Observatory (IARC), iCCA chiếm khoảng 15% các ca ung thư gan nguyên phát toàn cầu và là nguyên nhân tử vong đứng thứ hai trong nhóm ung thư gan-mật. Tỷ lệ mắc trung bình dao động từ 0,5–3,4 trên 100.000 dân/năm, nhưng ở vùng lưu hành ký sinh trùng gan, con số này có thể vượt quá 80/100.000 dân. Sự chênh lệch này phản ánh mối liên quan giữa yếu tố môi trường, ký sinh trùng, chế độ ăn và di truyền.

Bảng sau minh họa sự khác biệt về tỷ lệ mắc iCCA ở các khu vực trên thế giới:

Khu vực	Tỷ lệ mắc (trên 100.000 dân/năm)	Yếu tố nguy cơ nổi bật
Đông Nam Á	30–80	Nhiễm Opisthorchis viverrini, viêm gan virus
Đông Á	5–15	Xơ gan, bệnh gan nhiễm mỡ, tiếp xúc hóa chất
Châu Âu – Bắc Mỹ	0,5–3	Béo phì, tiểu đường, viêm đường mật tự miễn

Tỷ lệ sống sót sau 5 năm của bệnh nhân iCCA thường rất thấp, dao động từ 5–15%, chủ yếu do khối u tiến triển âm thầm và đáp ứng kém với hóa trị. Tuy nhiên, với sự phát triển của liệu pháp đích và phát hiện sớm nhờ hình ảnh học tiên tiến, tiên lượng đang được cải thiện dần trong thập kỷ gần đây.

Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Cơ chế sinh bệnh học của iCCA là sự kết hợp giữa tổn thương mạn tính, viêm, tái tạo mô và đột biến gen. Quá trình viêm kéo dài ở đường mật gây stress oxy hóa, phá vỡ cấu trúc DNA và kích hoạt quá trình tăng sinh bất thường của tế bào ống mật. Theo thời gian, các đột biến gen tích lũy dẫn đến chuyển dạng ác tính. Một số gen thường gặp trong quá trình này gồm TP53, KRAS, IDH1/2 và các gen liên quan đến tín hiệu FGFR.

Các yếu tố nguy cơ chính được ghi nhận trong các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học:

• Nhiễm viêm gan B hoặc C mạn tính.
• Xơ gan do rượu hoặc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD).
• Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC).
• Nhiễm ký sinh trùng gan (Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis).
• Tiếp xúc hóa chất độc hại như dioxin, thorotrast, nitrosamines.
• Tiền sử sỏi mật trong gan (intrahepatic lithiasis).

Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của yếu tố di truyền và biểu sinh, bao gồm methyl hóa DNA bất thường, thay đổi microRNA và mất điều hòa tín hiệu Notch, Wnt/β-catenin. Những biến đổi này làm tế bào trở nên kháng apoptosis, tăng khả năng di căn và xâm lấn mô lân cận.

Giải phẫu bệnh và phân loại mô học

Dựa trên phân loại của WHO 2019, ung thư biểu mô đường mật trong gan được chia thành hai thể chính: thể ống nhỏ (small duct type) và thể ống lớn (large duct type). Hai thể này khác nhau về nguồn gốc tế bào, kiểu mô học và cơ chế sinh bệnh.

Bảng phân biệt các thể mô học:

Thể mô học	Nguồn gốc tế bào	Đặc điểm mô bệnh học	Liên quan bệnh lý
Thể ống nhỏ	Tế bào ống mật nhỏ, vùng tiểu thùy	Tế bào tuyến nhỏ, sắp xếp chặt, ít nhầy	Bệnh gan mạn, viêm gan virus, NAFLD
Thể ống lớn	Tế bào biểu mô ống mật lớn gần rốn gan	Cấu trúc tuyến lớn, nhiều chất nhầy, xơ hóa mạnh	Viêm đường mật, sỏi mật, PSC

Về mặt đại thể, khối u thường có dạng khối đặc, ranh giới không rõ, màu xám trắng, thường nằm ở phân thùy gan ngoại vi. Trên vi thể, mô u xâm nhập lan tỏa, tạo cấu trúc tuyến hoặc bè, xen kẽ mô đệm xơ hóa. Một số trường hợp thể hỗn hợp biểu hiện đồng thời đặc điểm của ung thư tế bào gan và ung thư đường mật (mixed HCC-CCA).

Phản ứng mô đệm (desmoplasia) và sự tăng sinh mạch máu là đặc điểm thường gặp, thể hiện mức độ ác tính cao. Sự hiện diện của tế bào hình nhẫn (signet-ring cells) hoặc tế bào nhỏ không biệt hóa là yếu tố tiên lượng xấu. Việc phân loại mô học chính xác giúp định hướng chiến lược điều trị, đặc biệt trong lựa chọn thuốc đích phù hợp với đặc điểm phân tử của từng thể.

Chẩn đoán hình ảnh và xét nghiệm

Việc chẩn đoán chính xác ung thư biểu mô đường mật trong gan (iCCA) đòi hỏi kết hợp nhiều phương pháp hình ảnh học và xét nghiệm huyết thanh. Giai đoạn chẩn đoán thường bắt đầu khi bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng không đặc hiệu như đau hạ sườn phải, sụt cân, sốt kéo dài, vàng da nhẹ hoặc phát hiện tình cờ trên siêu âm định kỳ.

Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thường dùng:

• Siêu âm bụng: giúp phát hiện khối chiếm chỗ trong gan, tuy nhiên độ nhạy hạn chế với tổn thương nhỏ hoặc dạng lan tỏa.
• CT scan ba pha: là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán hình thái, đánh giá tính bắt thuốc của u và mối liên quan mạch máu.
• MRI gan có đối quang từ (Gd-EOB-DTPA): cung cấp độ tương phản mô cao, giúp phân biệt iCCA với HCC.
• PET-CT: hữu ích trong đánh giá di căn hạch hoặc di căn xa, đặc biệt với thể xâm lấn nhanh.

Dưới đây là bảng so sánh đặc điểm hình ảnh giữa iCCA và các khối u gan khác:

Phương pháp	Đặc điểm iCCA	Phân biệt với HCC
CT ba pha	Bắt thuốc muộn, viền ngoại vi, trung tâm hoại tử	HCC thường bắt thuốc sớm (arterial phase) và thải thuốc nhanh (washout)
MRI	Tín hiệu T2 cao, thâm nhiễm mô đệm xơ, không có tín hiệu đặc hiệu gan	HCC tăng tín hiệu Gd-EOB-DTPA ở thì muộn
PET-CT	FDG uptake cao, đặc biệt ở thể không biệt hóa	HCC thường FDG âm tính nếu biệt hóa tốt

Xét nghiệm máu hỗ trợ chẩn đoán bao gồm:

• CA 19-9: tăng trong 60–70% trường hợp iCCA, nhưng không đặc hiệu, cũng tăng trong viêm đường mật hoặc u lành tính.
• CEA: giá trị bổ sung, đặc biệt khi kết hợp với CA 19-9.
• AFP: thường bình thường trong iCCA, dùng để phân biệt với HCC.
• Chức năng gan: AST, ALT, GGT, ALP tăng nhẹ hoặc bình thường, đôi khi có tăng bilirubin nếu u chèn ép đường mật lớn.

Sinh thiết dưới hướng dẫn hình ảnh (CT hoặc siêu âm) thường được chỉ định để xác định chẩn đoán mô học, đặc biệt trong trường hợp cần phân biệt với HCC, di căn hoặc khối u gan lành tính. Mẫu mô sau sinh thiết còn được dùng để xét nghiệm gen như IDH1/2, FGFR2, KRAS nhằm lựa chọn hướng điều trị đích.

Sinh học phân tử và dấu ấn gen

Các nghiên cứu sinh học phân tử đã mở rộng hiểu biết về cơ chế sinh ung thư trong iCCA và tạo tiền đề cho các liệu pháp điều trị cá nhân hóa. Dưới đây là một số đột biến và biến đổi gen quan trọng trong iCCA:

• IDH1/2: đột biến gây rối loạn chuyển hóa α-ketoglutarate, thường gặp ở thể ống nhỏ, có thể điều trị bằng ivosidenib.
• FGFR2 fusion: xảy ra do tái tổ hợp gen, dẫn đến hoạt hóa con đường tín hiệu tăng sinh; điều trị bằng pemigatinib cho kết quả hứa hẹn.
• KRAS, TP53: liên quan tiên lượng xấu, phổ biến hơn trong thể ống lớn.
• BAP1, ARID1A: các gen điều hòa chromatin, liên quan đến sự phát triển ung thư.

Xét nghiệm phân tử được thực hiện thông qua các nền tảng như:

• Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS)
• RNA sequencing để phát hiện gene fusion
• Methylation profiling và phân tích microRNA

Sự hiện diện của đột biến đặc hiệu không chỉ giúp tiên lượng mà còn là chỉ điểm để sử dụng thuốc nhắm trúng đích, mở ra hướng điều trị mang tính cá nhân hóa cho từng bệnh nhân.

Chiến lược điều trị

Điều trị iCCA phụ thuộc vào giai đoạn, vị trí khối u, chức năng gan và tình trạng toàn thân của người bệnh. Các chiến lược chính bao gồm:

• Phẫu thuật cắt gan triệt để: là phương pháp duy nhất có khả năng chữa khỏi, áp dụng cho 20–30% bệnh nhân không có di căn.
• Hóa trị toàn thân: phác đồ chuẩn hiện nay là gemcitabine + cisplatin theo nghiên cứu ABC-02 (Valle et al., NEJM 2010).
• Liệu pháp nhắm trúng đích: dành cho bệnh nhân có đột biến IDH1 (ivosidenib) hoặc FGFR2 fusion (pemigatinib).
• Liệu pháp miễn dịch: sử dụng checkpoint inhibitors như durvalumab kết hợp hóa trị, đang trong nghiên cứu pha III.

Xạ trị, mặc dù không phải điều trị chuẩn, có thể xem xét trong trường hợp không phẫu thuật được hoặc tái phát sau mổ. Một số trung tâm áp dụng kỹ thuật xạ trị proton hoặc xạ trị lập thể (SBRT) cho tổn thương giới hạn.

Tiên lượng và theo dõi sau điều trị

Tiên lượng iCCA phụ thuộc vào nhiều yếu tố:

• Giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM (AJCC)
• Mức độ xâm lấn mạch máu, hạch lympho
• Khả năng phẫu thuật triệt để (R0)
• Sự hiện diện của đột biến gen tiên lượng xấu

Tỷ lệ sống sót sau 5 năm như sau:

• Sau phẫu thuật R0: 25–35%
• Sau hóa trị đơn thuần: dưới 10%
• Có điều trị đích: lên đến 40% trong nhóm đột biến IDH1 hoặc FGFR2 fusion

Sau điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ bằng:

• CT hoặc MRI gan mỗi 3–6 tháng trong 2 năm đầu
• Xét nghiệm CA 19-9 để phát hiện tái phát sớm
• Đánh giá chức năng gan và chỉ số viêm

Hướng nghiên cứu và ứng dụng tương lai

Xu hướng nghiên cứu hiện nay tập trung vào các lĩnh vực sau:

• Kết hợp miễn dịch – đích – hóa trị theo hướng cá nhân hóa
• Ứng dụng mô hình organoid, chuột nhân hóa để thử thuốc in vitro
• Sử dụng marker lỏng như ctDNA để phát hiện sớm tái phát
• AI và machine learning trong phân tích hình ảnh y học và phân tầng nguy cơ

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đang được triển khai nhằm xác thực hiệu quả của các liệu pháp kết hợp mới, mở ra hy vọng kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng sống cho người bệnh iCCA trong thập kỷ tới.

Tài liệu tham khảo

1. Bridgewater, J. et al. (2014). Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol, 60(6), 1268–1289. Link
2. Banales, J. M. et al. (2020). Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 17, 557–588. Link
3. Valle, J. W. et al. (2010). Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med, 362(14), 1273–1281. Link
4. Abou-Alfa, G. K. et al. (2020). Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma. Lancet Oncol, 21(6), 796–807. Link
5. Goyal, L. et al. (2017). Targeting FGFR in cholangiocarcinoma. Cancer Discov, 7(11), 1234–1242. Link